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    生物正交化學(xué)新突破!曲曉剛團(tuán)隊(duì)最新Nature Catalysis
    來源: 時(shí)間:2023-08-28 10:50:10 瀏覽:4094次

    第一作者:Congcong Huang, Chuanqi Zhao

    通訊作者:曲曉剛研究員

    通訊單位:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所

    DOI: 10.1038/s41929-023-00999-0


    01

    研究背景

    生物正交化學(xué)(bioorthogonal chemistry)通過生物正交激活前藥具有實(shí)現(xiàn)降低藥物毒性和不良反應(yīng)的潛力,但其實(shí)際應(yīng)用還有兩個(gè)關(guān)鍵問題需要解決:一是如何防止藥物失活;二是如何提高生物正交催化劑的生物相容性以及對腫瘤細(xì)胞的選擇性。基于此,中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所曲曉剛研究員等人報(bào)道了一種具有優(yōu)異生物相容性的雙前藥激活的基于氫鍵金屬有機(jī)骨架(HOF)的生物正交催化劑(Apt@E-F@PHOF-1)。Apt@E-F@PHOF-1可以同時(shí)催化5-氟尿嘧啶(5FU)和5-乙炔尿嘧啶(5EU),其中5-乙炔尿嘧啶是5FU分解代謝酶的抑制劑,防止5FU代謝失活以提高治療療效。在體外和原位轉(zhuǎn)移小鼠模型中,顯示了該催化劑能有效阻止藥物失活,從而增強(qiáng)腫瘤抑制作用,減少治療副作用。


    02

    文章要點(diǎn)

    1、作者提出一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的雙前藥激活的HOF生物正交催化策略。具體而言,作者構(gòu)建了一種具有優(yōu)異生物相容性的基于HOF的鐵卟啉生物正交催劑前體(PHOF-1),包含四羧基苯基鐵(Fe(III))卟啉(FeTCPP),同時(shí)封裝5FU前藥(pro-5FU)和5EU前藥(pro-5EU),并在其表面修飾適配體(AS1411)以靶向攻擊細(xì)胞核。

    2、Apt@E-F@PHOF-1催化劑具有如下特點(diǎn):(1)同時(shí)激活5FU和5EU,可以提高5FU的生物利用度和5FU的化療效果;(2)適配體靶向和谷胱甘肽刺激的雙重保障,使得催化劑在腫瘤細(xì)胞中選擇性激活前藥,避免藥物過早釋放和清除;(3)基于HOF的設(shè)計(jì),有更優(yōu)異的生物相容性。


    03

    圖文展示

     

    圖1.基于HOF材料的生物正交激活化療前藥

     

    圖2.PHOF-1的晶體結(jié)構(gòu)

     

    圖3.基于HOF的生物正交催化劑的表征

     

    圖4. Apt@PHOF-1在染料前體活化模型中的催化性能

     

    圖5. Apt@PHOF-1在細(xì)胞中的催化性能

     

    圖6. 基于HOF的生物正交催化劑對細(xì)胞的殺傷作用

     

    圖7.在皮下異種移植小鼠模型進(jìn)行化療

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